Được tạo ra từ phòng thí nghiệm bởi DNA của Pokémon huyền ảo Mew, Mewtwo thức tỉnh với một nỗi căm phẫn tột cùng đối với loài người khi nhận ra mình chỉ là một sản phẩm thí nghiệm bị lợi dụng. Sau khi tiêu diệt toàn bộ hòn đảo nơi mình sinh ra, Mewtwo gửi thư mời đến những nhà huấn luyện xuất sắc nhất – trong đó có Satoshi – đến hòn đảo New Island để chứng kiến một cuộc phán xét.
